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Genes que reexpressam no câncer de pulmão

Em vários estudos, para transcrição e níveis de proteína necessários, foi observada expressão elevada dos biomarcadores Rrm1, Rrm2 e Tyms em pacientes com NSCLC e sugerida para implicações na terapia do câncer (Grossi Farreneheit et ‘s. 2015, PMID: 26663950 , Maus MK et al. 2013, PMID: 23470290). O silenciamento de Rrm1 e Rrm2 aumentou significativamente a citotoxicidade do tumor com a camptotecina (CPT), um inibidor da topoisomerase I, que pode ser usado em estratégias quimioterapêuticas (Zhang YW ou al. 2009, PMID: 19416980). Além disso, na resposta celular ao dano ao DNA, a regulação positiva da transcrição de RRM2 em células humanas requer uma via ATR / ATM-Chk1-E2F1 referente à sobrevivência celular. Apropriadamente, em PLACs, os genes da família Rrm1 e Rrm2 foram reconhecidos com locais de ligação a TF para obter E2F1 na pesquisa de promotores (ver tabela suplementar do módulo composto) e a expressão de registros de E2F1 aumentou ligeiramente. Isso implica que o fator de transcrição E2F1 está envolvido na regulação dos genes da família Rrm1 e Rrm2 receptores de c-Myc em PLACs. Além disso, a frase de RRM1 e RRM2 foi relatada como uma arma de prognóstico da história em NSCLC avançado recebendo quimioterapia (Wang L. ainsi que al. 2014, PMID: 24155212).

Diferentes genes metabólicos superexpressos em malignidade pulmonar

Um achado importante do presente estudo foi a expressão ascendente forte da arginase-1 quase 15 vezes no tumor pulmonar de camundongos transgênicos c-Myc, o que sugere crescimento dependente da arginina. A arginase-1 é retratada principalmente nas células da pele do fígado e desempenha uma função importante no ciclo da uréia. Além do exame de microarranjo, a superexpressão de Arg1 foi uma análise observada na reação em cadeia da polimerase para trás com transcrição (RT-PCR) e conformação da expressão de suas proteínas na transferência ocidental (ver Figura 1 e Tabela dois da Publicação III). Além disso, a expressão induzida de Arg1 está associada a baixa resistência em pacientes com malignidade pulmonar em seres humanos (consulte o Estande Suplementar S9 e a Figura quase oito da Sindicação III). Não é assunto de intenso estudo para atingir cânceres dependentes de arginina. Com relação a isso, a fome de arginina por indução de enzimas redutoras / degradadoras de arginina, como a arginina desiminase, regulará o metaboloma da arginina no câncer, revelando uma nova estratégia contra os metabólitos destinados ao tratamento da auxotrofia da arginina no câncer de pulmão (Phillips MM et ing. 2013, PMID: 24453997).

Os ácidos graxos sintase (FASN) são uma importante enzima metabólica (proteína multifuncional) que catalisa a síntese com o palmitato de ácidos graxos com 16 carbonos e com excesso de carga do acetil-CoA e malonil-CoA na existência de NADPH. Os ácidos graxos serão partes integrais do surfactante pulmonar, composto por fosfolipídios e proteínas saudáveis ​​específicas e necessárias para o funcionamento normal do tórax. Nos PLACs, a expressão de Fasn reativa a c-Myc foi induzida por>3 vezes. Em exploração anterior, a superexpressão do gene FASN foi observada no material celular alveolar tipo II de adenomas pulmonares, pertencente à produção de surfactantes pulmonares (Voelker DR ainsi que al. 1976, PMID: 10854) e foi regulada pelo hormônio simples, um dos possíveis reguladores, em células epiteliais não-acentuadas tipo II de tórax fetal de ser humano (Wagle S. i9000 et ‘s. 1999, PMID: 10444533). Além disso, a FASN é superexpressa em câncer múltiplo, incluindo câncer no peito, que é um objetivo promissor de inibir seletivamente sua atividade no tratamento do câncer (Orita H. et ing. 2007, PMID: 18056164). Um estudo atual relatou que o FASN promove o crescimento e a quimiorresistência de NSCLC simplesmente induzindo a manifestação de PKM2 e aumentando a glicólise aeróbica, i. no. o efeito Warburg.

A espermidina sintase é um componente da via biossintética da poliamina e, usando a S-adenosilmetionina descarboxilada (dcSAM), isso catalisa a conversão da putrescina em espermidina na etapa final da biossíntese da espermidina. Os códigos genéticos da espermidina sintase (Srm) foram regulados positivamente em mais de 5 vezes nos PLACs. Esta descoberta significativa de Srm é uma evidência crescente de c-Myc na regulação de genes do metabolismo da poliamina, porque relatado anteriormente em nosso artigo de estudo (Ciribilli Y ainsi que al. 2015, PMID: 26427040). A concentração intracelular de poliaminas é geralmente fortemente regulada e o processo metabólico das poliaminas é frequentemente desregulado para o progresso das células de crescimento, a frase induzida de nutrientes envolvidos na biossíntese de poliaminas tem sido associada a muitos cânceres, incluindo câncer de pulmão, e tem implicações no tratamento de radiação e quimioprevenção (Luk GD et al., 1981, PMID: 6264474, Nowotarski SL ou al. 2013, PMID: 23432971,).Além da arginase 1 e da espermidina sintase, outras genéticas metabólicas da poliamina, como a L-ornitina descarboxilase uma em particular e a S-adenosilmetionina descarboxilase você 2 foram significativamente (P

É importante notar que a aparência induzida de Arg1, Fasn, Hk2 e Shmt1 também foi observada no exame de resposta em cadeia da polimerase com transcrição reversa (RT-PCR) e na conformação de sua frase de proteína no blotting europeu (consulte a Figura 1 em particular e o Stand 2 da publicação III) Isso está de acordo com a aparência significativamente induzida desses 4 genes em PLACs de camundongos transgênicos c-Myc.

Biogênese ribossômica elevada no tumor pulmonar induzido por c-Myc

c-MYC regula transcricionalmente os RNAs e os aspectos proteicos dos ribossomos para síntese proteica, itens gênicos essenciais para o processamento do RNA ribossômico e a exportação nuclear de subunidades ribossômicas (van Riggelen J. ainsi que al. 2010, PMID: 20332779), assim, c-MYC é um limitador da biogênese do ribossomo e a desregulação da biogênese do ribossomo pode desempenhar uma função importante na tumorigênese (van Riggelen J. ou al. 2010, PMID: 20332779). Consequentemente, muitos genes codificados para ribossomo e associados à biogênese do ribossomo foram significativamente regulados para cima em tumores pulmonares de roedores transgênicos c-Myc (Tabela 1 da Publicação III e Número 10). A biogênese do ribossomo é o alvo de interesse de várias terapias contra o câncer baseadas em quimioterapia (Bruno PM HOURS et ing. 2017, PMID: 28263311).

Códigos de nucleofosmina / B23 (Npm1) destinados a proteínas que participam de inúmeras funções celulares, incluindo a biogênese do ribossomo e a atividade das proteínas, duplicação de DNA, duplicação de centrossomas e proliferação celular. Além disso, o NPM1, juntamente com várias proteínas ribossômicas, são alvos transcricionais do MYC (Zeller KI et ing. 2001, PMID: 11604407, Grisendi S ou al. 2006, PMID: 16794633). Como outra função, observou-se que a regulação positiva da nucleofosmina 1 diminui a senescência celular mediada por p53 no tumor do cólon (Wong JC et ing. 2013, PMID: 23536448). Nos PLACs, uma significativa regulação positiva de 4 vezes maior da nucleofosmina 1 (Npm1) foi descoberta e prevista como um dos oito reguladores potenciais de aprendizado (veja a Figura 8). No que diz respeito ao trabalho como processamento e montagem de ribossomos, esta fosfoproteína nucleolar fornece uma acompanhante molecular e impede a coleta de proteínas saudáveis ​​dentro do nucléolo (Grisendi T et ‘s. 2006, PMID: 16794633). Embora a proteína necessária Npm1 seja freqüentemente expressa em vários tumores sólidos, ainda assim as translocações serão vistas especificamente em leucemias (Grisendi S et al. 2006, PMID: 16794633, Jeong FOR EXAMPLE et ing. 2007, PMID: 17504301). Particularmente, um relatório recente demonstrou que o direcionamento de NPM1 mediado por YTR107 reduz a correção de quebra de fita dupla de DNA é uma abordagem promissora de radiossensibilização para terapia com NSCLC (Sekhar KR ain al. 2014, PMID: 25035215). A atividade de ligação do c-Myc GENETICS no NPM1 e Npm3 do comerciante específico de genes foi apoiada por várias informações sobre novas técnicas, que incluem as fortes bandas de EMSA (Figura 5 da Publicação III) e resultados imparciais de ChIP-seq (Tabela Suplementar S7 da Publicação III).

Outro requisito genético para a biogênese do ribossomo é definitivamente a nucleolin / C23 (Ncl), uma fosfoproteína nucleolar regulada em PLACs e que foi predita como um regulador mestre (veja o Físico 8), foi relatado como um foco transcricional de c- Myc (Greasley PJ et approach. 2000, PMID: 10606642). A super expressão da nucleolin é geralmente observada em vários cânceres, e uma pesquisa relatou que o nível de manifestação da nucleolin se correlaciona positivamente com a restauração de danos ao DNA (ou seja, proteínas quinases necessárias dependentes do DNA); portanto, a nucleolin pode servir como um bom tratamento concentrado, bem como um fator prognóstico referente ao NSCLC humano (Xu JY et ing. 2016, PMID: 26846099).

Superexpressão gênica para reparo GENÉTICO, estabilidade do genoma e redecoração da cromatina

Conforme apresentado na Tabela um em particular do Publicatiob III e na Figura 15, isso aconselha o c-Myc influencia a restauração de excisão de fundo de DNA (BER) e a junção de extremidade não-homóloga (NHEJ) das quebras de fita dupla GENETICS. Neste adeus, o código de genes para as enzimas DNA-BER havia sido regulado positivamente, incluindo endonuclease apurínica / apirimidínica 1 (Apex1) e subunidade do fator de replicação C, algumas (Rfc4). Além disso, os códigos únicos de genes para enzimas básicas de correção de excisão, como Rfc5, endonuclease 1 específica da estrutura de argumentos (Fen1) e proteínas interagentes delta da polimerase GENETICS 2 (Poldip2) foram significativamente (P 10 vezes e 7 vezes em tumores pequenos e grandes, É bem conhecido o produto químico nuclear que catalisa a quebra e a junção transitória de cadeias duplas de DNA e permite a alteração na topologia do DNA. Importante, a expressão grande de Top2a é frequentemente detectada em células altamente proliferativas que incluem NSCLC (Giaccone G et al.95, PMID: 8547322) e metas promissoras para obter provedores de anticâncer (como as antraciclinas) que se ligam e bloqueiam a experiência de TopIIa. Além disso, uma correlação otimista envolvendo a expressão de marcadores de proliferação celular TopIIa e Ki67 foi relatada em pessoas com CPCNP onde a expressão TopIIa pode ser usada como biomarcador prognóstico para obter quimioterapia (Yan S ainsi que al. 2010, PMID: 21067592 ) Consequentemente, o código dos genes da família destinado às proteínas saudáveis ​​Ki67 (Publicação II) e às proteínas que interagem com Ki67 foram fortemente regulados em PLACs (Tabela 1 da Publicação III). Além disso, em resposta à quebra genética de folículos duplos, o código genético destinado ao NHEJ e ao reparo de nutrientes, como a nuclease de reparo de quebra de fita dupla Mre11a, um associado do complexo Mre11-Rad50-NBS1 e à subunidade GENETICS helicase II 80 KDa dependente de ATP (KU80 ou Xrcc5) e subunidade de 75 KDa (KU70 ou Xrcc6) foram significativamente reguladas nos PLACs.

Além disso, a expressão aprimorada de genes destinados à mudança de força no nucleossomo e acesso alterado ao DNA associado ao nucleossomo destinado à replicação, transcrição e correção foram observados e envolve a histona ligante regulada de alta H1fx e a histona nuclear de baixa regulação H2b1. A expressão induzida de Smarcc1 também foi observada e a proteína codificada revela atividades de helicase e ATPase e, devido à remodelação da cromatina, participa da ativação transcricional e repressão de genes. Pelo contrário, a proteína de ligação a uma sequência especial rica em AT, uma específica (SATB1), que é uma proteína associada à matriz nuclear, participa na remodelação da cromatina e na expressão gênica específica do tecido (Cai S ain al. 2003, PMID: 12692553) e uma leucina – proteína nuclear necessária para ácido rico (ANP32A), é realmente um supressor de tumor e inibidor de histona acetil-transferases (Seo SB ainsi que al. 2002, PMID: 11830591) foram sub-regulados no nível de transcrição. Observe que foi relatado anteriormente que a expressão perdida de SATB1 é um marcador garantidor de baixa sobrevida no câncer de peito (Selinger CI et al. 2011, PMID: 21597389) e o silenciamento de SATB1 mediado por siRNA inibe a proliferação e invasão em células de câncer de pulmão ( Huang B ainsi que al. 2013, PMID: 23379909). Da mesma forma, o ANP32A é alvo do microRNA-21 (Schramedei K et ing. 2011, PMID: 21317927). Completamente, em resposta à hiperatividade de c-Myc, a expressão alterada de SATB1 e ANP32A certamente afetará a remodelação da cromatina para iniciar a expressão indevida de genes.

Redes de genes reguladores

Em promotores de genética com regulação positiva em PLACs de camundongos transgênicos c-Myc, a construção do módulo composto foi descrita pelo algoritmo inato que discrimina significativamente entre a atividade regular e oncogênica do c-Myc. Além disso, foi realizada uma busca pelo reconhecimento de locais de ligação de TF co-ocupados, incluindo c-Myc e seus parceiros vizinhos em promotores específicos de genes, como resultado, todos propomos a cooperação c-Myc com E2F1 / E2F3-TFDP1 destinado a genética com regulação positiva em PLACs, determinando, portanto, regras moleculares para respostas transcricionais em profissionais de marketing direcionados a c-Myc. Notavelmente, o módulo de mistura proposto regula majoritariamente a genética associada à taxa metabólica, incluindo a biossíntese de nucleotídeos e o metabolismo do DNA (ver Tabela Extra S5 na Publicação III). Por meio desse suporte, um relatório supôs que a maquinaria de replicação de DNA e a regulação da área de pool de nucleotídeos eram o controle transcricional dos dois fatores i. e MYC e E2F (Liu YC et ing. 2008, PMID: 18628958). Ambos os fatores de transcrição contêm diversos locais de ligação, ajudando a produzir a mesma genética nucleotídica

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