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Na Avaliação Silico do Novo Receptor de Progesterona

In Silico avaliação de novos inibidores do receptor de progesterona usando dinâmicas moleculares: uma nova visão do tratamento do câncer de mama

1. Introdução

O câncer de mama (BC) é o tipo de câncer mais comum em mulheres em todo o mundo e o segundo câncer mais comum em geral (1). Tem havido crescente interesse científico e clínico em BC. Vale ressaltar que a BC é uma doença clinicamente heterogeneous , que está associada à grande quantidade de mutações genéticas. A detecção dos genes mutados esclarece os mecanismos genéticos e moleculares da doença, bem como aumenta consideravelmente as chances de tratamento bem sucedido (2). Em outras palavras, descobertas recentes sobre mecanismos moleculares da BC podem levar à descoberta de novos candidatos a medicamentos (3). O receptor de progesterona (PR), também conhecido como membro da superfamília do receptor de esteróides/receptores nucleares (NR), regula uma rede complexa de genes alvo distintos. A ligação do ligando a um PR conduz a uma mudança conformacional no receptor, que ativa PR para se ligar ao DNA e regula a transcrição (7). A perda de expressão de PR é associada com pior prognóstico geral e sobrevida em pacientes com BC.

Estudos atuais relataram que a via molecular subjacente à PR é freqüentemente desregulada em BC; portanto, pode servir como um alvo terapêutico eficiente (8). Normalmente, a progesterona possui duas isoformas no ser humano: denominadas PRA (~ 94 kDa) e PRB (~ 110 kDa) diferem por estrutura e função (9). PRA e PRB exercem papéis regulatórios opostos na transcrição de genes. Salvo 164 aminoácidos no segmento terminal n longo de PRB, as estruturas de duas isoformas são semelhantes. Ambas as isoformas contêm um domínio AF-1 com a função importante na inibição da transcrição do gene. O domínio N-terminal AF-3 impede a função do domínio AF-1 na isoforma PRB. Ao contrário do ato de PRA, o ato de PRB é o aumento da transcrição de genes (10). Na verdade, PRA atua como o inibidor de PR-B e outros membros da superfamília NR, como ER e receptor de andrógenos. Além disso, foram encontrados dois motivos estruturais em Isoformas de PR da seguinte forma: domínio de ligação ao DNA (DBD) e um domínio de ligação ao ligando (LBD). Expressão específica de progesterona específica do tecido causada pela aplicação de mais de 300 co-reguladores que interagem com PR. A modulação da atividade de PR usando a nova classe de esteróides sintéticos - moduladores seletivos de receptores de progesterona (SPRMs) - tornou-se uma área ativa de pesquisas no tratamento de BC. Os SPRMs exercem seu efeito como antagonistas PR ou PR agonistas (progestágenos) (11). As progestinas, os antagonistas de progesterona e os SPRMs se ligam ao PR no núcleo da célula que permitem uma mudança conformacional na estrutura do receptor. A forma do receptor muda o que permite que o DNA se ligue ao receptor. Os agonistas servem como co-ativador da transcrição genética e os antagonistas servem como co-repressores que inibem a transcrição do gene (12). A mifepristona (RU486) é o primeiro antagonista e agonista dos receptores de glucocorticóides que foi relatado em 1981. Subsequentemente, o número abundante de modulador de receptores PR foi sintetizado e relatado (13). Embora uma pesquisa considerável tenha sido dedicada ao BC, menos atenção foi dada à análise de relações públicas. Na pesquisa a seguir, foi realizado um extenso estudo analítico in silico para a medição computacional da modulação PR por um grande número de ligandos diversos.

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As propriedades ADMET (Absorção, Distribuição, Metabolismo, Excreção e Toxicológicas) desempenham um papel crucial nas primeiras etapas do desenvolvimento e desenvolvimento de medicamentos. A formação de uma interação robusta entre o fármaco e seu objetivo é necessária para a eficácia, porém fatores mencionados devem ser considerados. Um medicamento clinicamente eficaz deve passar pelo corpo para atingir seu alvo. Os fatores ADMET identificam se um medicamento atingirá seu alvo no corpo ou não. No entanto, a determinação de ADMET de todos os novos compostos que utilizam métodos in vivo é um caso muito desafiador, caro e demorado. Assim, para prever a característica de semelhança de drogas dos ligandos projetados, utilizamos o servidor web FAF-Drugs 3 (o ADME/tox filtering tool) do servidor web (17), que pode prever se as propriedades fisicoquímicas dos medicamentos são aceitáveis ​​mediante a aplicação algumas regras de filtragem. As regras de filtragem para propriedades físico-químicas aceitáveis ​​foram configuradas de acordo com a conhecida droga-like soft e a Lipinski's rule-of-five, com valores padrão, respectivamente. Todos os 200 compostos resultantes do passo anterior foram submetidos a este servidor web.

A saída da análise ADMET contém 56 moléculas similares a drogas. Para diminuir o número desses compostos de chumbo, todos os 56 ligandos foram submetidos ao servidor web MTiOpenScreen (

Neste estudo, realizamos simulação de dinâmica molecular (MD) em duas fases. Na primeira fase, a conformação preparada de PR foi utilizada como estrutura iniciadora para simulação de MD. Os constituintes do sistema de simulação eram proteínas e água. Na segunda fase, a conformação adquirida de PR a partir da primeira fase de MD além do ligando ancorado foi envolvida no processo de simulação de MD. Todas as simulações MD foram realizadas pelo pacote GROMACS 5.1.3 usando o campo de força AMBER03. O solvente (isto é, água e íons), proteína e ligando foram acoplados separadamente a um banho de temperatura. As moléculas de água foram caracterizadas usando um modelo de carga de ponto simples (SPC216). Foram adicionados sete onças de Cl- e substituíram as moléculas de água para garantir a neutralidade de carga total do sistema simulado. O sistema estava localizado em uma caixa com as dimensões de 96-95-100 (all in amp; Aring;). Condições de fronteira periódicas (PBC) foram exercidas em todas as três direções do sistema. Os parâmetros do campo de força do ligando foram adquiridos a partir do módulo de antecâmara do programa Âmbar. Inicialmente, um procedimento de minimização de energia foi realizado. Após a minimização de energia, o processo de restrição de posição foi realizado em associação com conjuntos NVT e NPT. Um conjunto NVT foi implementado a uma temperatura constante de 300 K com uma constante de acoplamento de 0,1 ps para 100 ps. Após o equilíbrio de temperatura, realizou-se um conjunto NPT. Neste passo, uma pressão constante de 1 bar foi recrutada com uma constante de acoplamento de 5,0 ps por 1 ns. O conjunto NPT foi feito após o equilíbrio de pressão. Em ambos os conjuntos NVT e NPT, o esquema de acoplamento de Berendsen foi contratado. Utilizou-se a interação do método Ewald (PME) da malha de partículas. O algoritmo Lincs para covalente e um 12 Aring; O limite para restrições de vínculo de longo alcance foi aplicado. Em ambas as duas fases, a simulação MD foi realizada por 15 ns.

3. Resultados e discussão

3.1 Preparação do receptor

Conforme mostrado na Tabela 1, os resultados da explosão representam a maior identidade, cobertura e pontuação da consulta e o menor valor E e resolução entre a sequência de aminoácidos PR e ID PDB: 1SQN. Por isso, domínio de ligação do ligando do receptor de progesterona com noretindrona unida (PDB ID: 1SQN) foi baixado do site do RCSB (

3.2 Preparação da biblioteca e rastreio virtual

As estruturas bidimensionais de doze inibidores do receptor de progesterona são ilustradas na Figura 3. No presente estudo, enquanto que provou-se que os compostos naturais exercem efeitos preventivos sobre algum tipo de câncer, selecionamos uma biblioteca de 20000 compostos naturais de zinco banco de dados de produtos naturais.

Foi realizada uma triagem virtual baseada em estrutura (SBVS) para investigar os inibidores potenciais entre a biblioteca selecionada e para diminuir o número de prováveis ​​provedores de drogas. O SBVS foi implementado através do conjunto de compostos naturais por acoplamento molecular usando AutoDock Vina em PyRx 0,8. Após a triagem, um conjunto de 2500 compostos foram classificados pela energia de ligação estimada (tabela suplementar ??) e top 200 ligandos foram excluídos para análise posterior.

Os dois principais compostos escolhidos foram examinados quanto à sua farmacocinética, descritores de farmacodinâmica e Toxicidade através do FAF-Drugs 3 (o software gratuito ADME/tox filtering tool) web server (17). FAF-Drugs 3, prevê um conjunto de descritores que são o ADMET e as propriedades de semelhança de drogas, explicativas de compostos com prováveis ​​propriedades medicinais (

Os descritores e os intervalos de referência fornecidos neste teste são explicados neste link: http:/fafdrugs3.mti.univ-paris-diderot.fr/filters.html.

As propriedades de ADMET para compostos finais revelam que esses compostos estão verificando os critérios de semelhança de fármaco e podem ser utilizados como inibidores robustos de PR.

A análise de encaixe molecular foi conduzida para investigar o modo de encadernação dos candidatos a medicamentos dentro da estrutura PR. Essas análises podem ser predições confirmadas que até este ponto foi feito. No primeiro passo, para diminuir o número de 56 compostos resultantes da fase anterior, todas as 56 estruturas foram submetidas ao servidor web MTiOpenScreen com parâmetros iguais aos PyRx. Este servidor web é capaz de realizar análises de encaixe usando os programas AutoDock e AutoDock Vina. Os 10 principais compostos com maior energia de ligação estimada foram escolhidos e depois submetidos ao software AutoDock 4.2. Além disso, estruturas de 12 inibidores de controle PR foram encaixadas através do programa Autodock 4.2. Todas as 100 corridas para cada ligando foram exploradas e a melhor conformação em termos de energia de ligação e classificação do grupo foi considerada. As interações entre o ligando e a estrutura PR foram analisadas e visualizadas através do pacote de software MOE ( Ambiente Molecular Operacional (MOE), 2013.08; Chemical Computing Group Inc., 1010 Sherbooke St. West, Suite # 910, Montreal , QC, Canadá, H3A 2R7, 2017).

A energia de ligação estimada, a constante inibitória (Ki) e os resíduos-chave envolvidos em diversas interações que são discutidas abaixo estão listados na tabela? e? A energia de ligação estimada destes compostos varia entre -5,82 a -9,03 kcal/mol. Além disso, as estruturas bidimensionais de 10 ligandos ancorados ilustrados na figura ????. De acordo com os resultados do acoplamento molecular, os compostos ZINC00936598, ZINC01020370 e ZINC00869973 têm a maior energia de ligação e os Ki mais baixos respectivamente (Tabela ????). Isto sugere que estes compostos têm a maior afinidade com os resíduos da chave de ligação PR.

O composto ZINC00936598 tem a maior energia de ligação negativa (-9,03 kcal/mol) na cavidade de ligação PR. Os diagramas de interação 2D e 3D deste tipo de droga são ilustrados na figura ????. Como mostrado na figura???. A fração de guanidínio da cadeia lateral de Arg 94 interage com o oxigênio da formamida através da interação de ligação ao hidrogênio. Além disso, os resíduos de Pro24, Val26 e Phe146 estabeleceram interações hidrofóbicas com o grupo de acetonaftona do ligando (Figura ???).

O estudo das interacções ZINC01020370 mostra a formação das interacções hidrofóbicas e de ligação ao hidrogénio com os resíduos de fissura de ligação PR (Figura?). A energia de ligação deste composto é -8,50 kcal/mol. A fração de guanidínio da cadeia lateral de Arg94 forma interação de ligação de hidrogênio com oxigênio de formamida do ligando. Além disso, os resíduos Pro24, Val26 e Phe146 interagem com o grupo anisol do ligando acoplado através de interações hidrofóbicas (Figura ???).

Como mostrado na figura ???? o anel de benzeno do composto ZINC00869973 conseguiu estabelecer uma interação Pi-cation (arene-cation) com o grupo amina da cadeia lateral Lys150 e simultaneamente outro anel de benzeno do ligando interage com Trp93 através de interação hidrofóbica. A energia de ligação estimada do composto ZINC00869973 é igual a -8,48 kcal/mol.

Conforme listado na Tabela, a energia de ligação mais alta em drogas de controle acoplado pertence ao Levonorgestrel com -8,35 kcal/mol. O diagrama de interações 2D deste medicamento com o sítio de ligação PR é mostrado na Figura. Conforme ilustrado na figura, o fármaco não conseguiu estabelecer interacção de ligação de hidrogénio com quaisquer resíduos da cavidade de ligação de PR. No entanto, os resíduos Leu110, Ile111 e Leu112 interagem com Levonorgestrel através de interações hidrofóbicas (Figura ???).

De acordo com os resultados até agora discutidos, Figuras ??? e ???? e mesas ??? e os compostos ZINC00936598, ZINC01020370 e ZINC00869973 têm a ligação mais forte com os resíduos do local de ligação de PR entre os compostos naturais e os três compostos têm energia de ligação mais negativa do que o melhor fármaco de controlo ancorado (Levonorgestrel) na chave de cavidade de ligação PR resíduos. Além disso, a investigação das interações desses compostos naturais revela que, enquanto esses compostos possuem a maior energia de ligação, os resíduos chave do site de ligação PR que interagem com esses ligandos foram os mesmos nos três casos, refletindo o papel significativo de Glu23, Pro24, Asp25, Val26 Resíduos Ile27, Gln53, Ser56, Val57, Trp60, Leu86, Gly90, Leu91, Trp93, Arg94, Gln143, Phe146 e Lys150 na inibição PR.

A investigação do composto ZINC00057872 (com energia de ligação de -8,41 kcal/mol) (Figura 1) revela que o oxigênio do anel de pirano do ligando é capaz de interagir com a cadeia lateral de Thr418 através de ligações de hidrogênio e simultaneamente hidrofóbicas Podem ser observadas interações entre Val473 e o ligando.

Conforme ilustrado na figura, por um lado, o nitrogênio aminobenzamida do composto ZINC00117321 interage com o esqueleto do Pro24 através de ligações de hidrogênio e, por outro lado, o oxigênio da aminobenzamida do ligando interage com a cadeia lateral de Arg94 através de ligações de hidrogênio . A energia de ligação do ligando ao local de ligação do PR é igual a -8,20 kcal/mol.

Os diagramas de interação 2D e 3D do resto de compostos naturais e drogas de controle com resíduos do local de ligação de PR são representados na Figura suplementar. Como listados na Tabela, os compostos ZINC00468904, ZINC00936596, ZINC00130087, ZINC00852626 e ZINC00057677 possuem todos uma energia de ligação inferior a 8 kcal/mol. Além disso, as regiões de ligação deles estão quase longe daqueles que têm a energia de ligação mais de -8 kcal/mol. Conforme ilustrado na figura, nós superpôs o modo de ligação dos compostos com energia de ligação superior a -8 kcal/mol.

Com base nos resultados até agora conversados, parece que os aminoácidos Glu23, Pro24, Asp25, Val26, Ile27, Gln53, Ser56, Val57, Trp60, Leu86, Gly90, Leu91, Trp93, Gln143, Phe146, Lys150 e especialmente Arg94 desempenham um papel fundamental na ligação dos inibidores ao site de ligação ao PR. No total, de acordo com os resultados do acoplamento molecular, 3 compostos naturais classificados melhor (ZINC00936598, ZINC01020370 e ZINC00869973) nos dão resultados promissores como potenciais inibidores de PR e provavelmente terão um papel notável no tratamento do câncer de mama. Finalmente, escolhemos o complexo PR-ZINC00936598 ancorado para estudo de simulação de MD.

No presente estudo, a simulação de MD foi realizada em duas fases. Na primeira fase, para relaxar e investigar o comportamento da estrutura PR, a simulação MD foi realizada por 15 ns. Depois de exportar o PR simulado e fazer análises de triagem e ancoragem, de modo a inspecionar a estabilidade e o comportamento dinâmico do complexo PR-ZINC00936598, a simulação MD foi conduzida na segunda fase para outros 15 ns.

Para estudar a estabilidade e mudanças conformacionais do complexo PR livre e PR-ZINC00936598 durante a simulação MD, a análise do desvio quadrático médio (RMSD) foi calculada para átomos ósseos traseiros de ambas as estruturas (Figura ????). Conforme mostrado na Figura ???, pode-se dizer que ambos os sistemas desfrutam de um nível de RMSD entre 0,125 a 0,375 nm durante a simulação de MD de 15 ns. É óbvio que o RMSD do PR gratuito aumenta gradualmente nas primeiras 3 ns; depois, nenhum aumento tangível foi observado na taxa de RMSD do PR livre até o final da simulação e a estrutura atinge a estabilidade. Da mesma forma, o RMSD do complexo PR-ZINC00936598 possui um aumento nos primeiros 2 ns e, depois disso, permanece estável até o final da simulação. No entanto, é explicável totalmente o PR-ZINC00936598 complexo RMSD é menor do que o PR livre refletindo a presença do ligando e várias interações com os resíduos do site de ligação de PR podem recorrer a mais estabilidade e menor desvio da estrutura protéica.

A flutuação do quadrado médio da raiz (RMSF) dos átomos do backbone complexo PR e PR-ZINC00936598 livre foi calculada de modo a estudar a flexibilidade dos resíduos dessas estruturas ao longo da simulação. Os resíduos com altos valores de RMSF divulgam mais flexibilidade, enquanto que os baixos valores de RMSF refletem restrições ao movimento dos resíduos na simulação de MD de 15 ns. As diferenças de RMSD complexas PR e PR-ZINC00936598 livres são mostradas na Figura ????. Conforme demonstrado na Figura ???, uma grande maioria dos resíduos de PR gratuitos tem os valores de RMSF inferiores a 0,25 nm. Enquanto o RMSF para quase todos os resíduos do complexo PR-ZINC00936598 é de cerca de 0,06 nm. Pode-se concluir que a ligação do ligando ao PR e à formação de limites resultou em menos flexibilidade dos átomos da estrutura protéica corroborando os resultados do RMSD.

A estabilidade dos átomos da coluna vertebral durante a simulação do MD também foi avaliada usando análise de Radius of gyration (Rg). Os estudos Rg concentram-se na compacidade da estrutura protéica. Conforme mostrado na Figura ???, os valores PR Rg gratuitos foram recusados ​​para o período de simulação MD de 15 ns, enquanto que a taxa de Rg complexo PR-ZINC00936598 permanece quase intacta. A partir desses resultados, pode-se deduzir que, embora o inibidor reduza a flexibilidade e o desvio dos resíduos de PR (Figuras ??? e ???), mas não foi capaz de induzir um movimento notável na estrutura PR e, portanto, a proteína a compacidade permanece desencadeada durante a simulação MD.

Durante a simulação MD, o átomo de α RSMD de 1SQN foi inferior a 0,4 nm (Figura 2). Através de rastreio virtual, selecionamos 20000 compostos químicos que, finalmente, top 2500 foram selecionados de acordo com a energia de ligação. Em seguida, 56 compostos foram recuperados considerando os resultados de ancoragem (Recurso 1). Em geral, foram selecionados 10 melhores compostos naturais de acordo com os resultados de dicking (Tabela 1). Dado os resultados do encaixe, o melhor composto natural foi 9 th (ZINC00936598) com maior energia de ligação (-9,03 kcal/mol) e menor ki (0,241 uM). Nos resultados do ancoradouro, encontramos um vínculo de hidrogênio entre este composto e Arg94 no PR (Figura 3). Além disso, ancoramos 12 medicamentos padrão para o PR, que encontrou o melhor índice de ancoragem g em Levonorgestrel com maior energia de ligação (-8,35 kcal/mol) e menor ki (0,758 uM) (Tabela 2). Este medicamento mostrou interacção com His31, Asn33, Thr34, Lys35, Pro36, Asp37, Thr38, Ser39, Ser41, Leu42, Asp109, Leu110, Ile111, Leu112 e Arg116 em PR (Figura 4). Para mostrar o alinhamento conformacional entre o melhor composto natural encaixado para melhores medicamentos padrão encaixados, superamos esses compostos que correspondem a PR (Figura 5).

Discussão

Durante muitos anos, pesquisadores de todo o mundo estão tentando encontrar a melhor maneira de prevenir, detectar e tratar o câncer de mama e sua atenção especial foi dada à prevenção da recorrência da doença após o tratamento inicial. O PR é um alvo de drogas essenciais para câncer de mama, e a exploração da dinâmica estrutural desse receptor pode oferecer informações valiosas para encontrar uma nova terapia. No entanto, uma vez que mais de metade dos medicamentos anticancerígenos que atualmente são usados ​​para tratar pacientes com BC, são compostos químicos de origem natural ou medicamentos baseados em produtos naturais com poucas mudanças na estrutura do composto. Os compostos químicos com efeito anticancerígeno, especialmente BC, são classificados em categorias de compostos fenólicos (incluindo flavonóides, ácidos fenólicos, etc.). Algumas ervas ou produtos à base de plantas induzem células cancerosas apoptose através de vários mecanismos incluem alterações morfológicas, membrana celular encolhendo e perdendo organelas posição no citoplasma (14). Um dos mecanismos propostos são os indutores de via Nrf2/ARE derivados de produtos naturais, que relataram como um potencial alvo molecular para a quimioprevenção do câncer e sua regulação molecular (15, 16).

Referências

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Tabelas e figuras

Figura 1: Validação do novo modelo de proteína usando o plano Ramachandran

Figura 2: Dados RMSDs e RMSF obtidos a partir de simulações MD normais . (A), RMSDs da trajetória de repetição inicial para os 2 sistemas, vermelho e preto para simulações de 1SQN. (B), RMSFs da simulação 1SQN.

Tabela 1: resultados de ancoragem de 10 melhores compostos naturais

RMSD (A °)

Resíduos de interação

resíduos de ligação H

Ki (uM)

Melhor energia de ligação (kcal/mol)

Ligando

0,00

Tyr342, Ser343, Ser346, Leu414, Asn417, Thr418, Leu469, His470, Val473, Lys474, Ile509, Val514, Pro516

Tyr342, Leu414, val473

1.90

-7.81

ZINC00057677

0,00

Tyr342, Ser343, Ser346, Leu414, Asn417, Thr418, Leu469, His470, Val473, Lys474, Ile509, Gly512, Val514

Thr418

0.685

-8.41

ZINC00057872

0,00

Glu23, Pro24, Asp25, Val26, Ile27, Gln53, Ser56, Val57, Trp60, Leu86, Met87, Gly90, Leu91, Arg94, Phe146, Lys150

Pro24, Arg94

0.983

-8,20

ZINC00117321

0,00

Tyr342, Ser343, Ser346, Leu414, Asn417, Thr418, Leu469, His470, Val473, Lys474, Ile509, Val514, Pro516

Val473

4.14

-7.34

ZINC00130087

0,00

Phe223, Ile224, Gln225, Ser226, Arg227, Phe484, Ile485, Ser487, Arg488, Ser499, Glu500, Ala503

Ile224

2.59

-7.62

ZINC00468904

0,00

Phe223, Ile224, Gln225, Arg227, Ala228, Phe484, Ile485, Ser487, Val492, Glu493, Phe494, Glu496, Ser499

Ile224, Ser487, Phe494, Ser499

5.93

-7.13

ZINC00852626

0,00

Glu23, Pro24, Asp25, Gln53, Ser56, Val57, Trp60, Leu86, Met87, Gly90, Leu91, Trp93, Arg94, Lys95, Gln143, Phe146, Lys150

Lys150

0.603

-8.48

ZINC00869973

0,00

Phe223, Ile224, Gln225, Arg227, Ala228, Phe484, Ile485, Ser487, Glu493, Phe494, Glu496, Ser499, Glu500, Ala503

-

3.06

-7.52

ZINC00936596

0,00

Glu23, Pro24, Asp25, Val26, Ile27, Gln53, Ser56, Val57, Trp60, Leu86, Gly90, Leu91, Trp93, Arg94, Gln143, Phe146, Lys150

Arg94

0.241

-9,03

ZINC00936598

0,00

Glu23, Pro24, Asp25, Val26, Ile27, Gln53, Ser56, Val57, Trp60, Leu86, Gly90, Leu91, Trp93, Arg94, Gln143, Phe146, Lys150

Arg94

0,586

-8.50

ZINC01020370

Figura 3: Modos de ligação previstos do composto natural de topo para os modelos de PR. (A), uma conformação de forma bidimensional de composto natural acoplado a PR. (B), uma conformação de forma tridimensional de composto natural para PR. No formato 3-D, PR é cor verde e magenta, enquanto que para ligandos (ZINC00936598), os átomos de carbono são cianos; os átomos de oxigênio são vermelhos e os átomos de nitrogênio são azuis.

Tabela 2: Docking resultados de 12 medicamentos padrão selecionados

RMSD (A °)

Resíduos de interação

resíduos de ligação H

Ki (uM)

Melhor energia de ligação (kcal/mol)

Ligando

0,00

Phe223, Ile224, Gln225, Ser226, Arg227, Phe484, Ile485, Ser487, Val492, Glu493, Phe494, Glu496, Ser499

Phe494

4.85

-7.25

Asoprisnil

0,00

His31, Asn33, Thr34, Lys35, Pro36, Asp37, Thr38, Ser39, Ser41, Leu42, Asp109, Leu110, Ile111, Leu112, Arg116

-

0.758

-8.35

Levonorgestrel

0,00

Phe223, Ile224, Gln225, Ser226, Arg227, Ala228, Phe484, Ile485, Gln486, Ser487, Arg488, Glu493, Phe494, Glu496, Ser499, Glu500, Ala503

Ser487, Arg488, Glu493, Glu496

18.12

-6.47

Lilopristone

0,00

Ile283, Pro285, Val287, Ile288, Arg313, Leu316, Ser317, Lys320, Trp321

Ile283

50.21

-5,87

Lonaprisan

0,00

Phe223, Ser226, Arg227, Ala228, Phe484, Ile485, Ser487, Arg488, Arg493, Phe494, Glu496, Ser499

Glu493, Glu496

13,49

-6.64

Mifepristone

0,00

Ile224, Gln225, Arg227, Phe484, Ser487, Val492, Glu493, Phe494, Glu496, Ser499, Glu500, Ala503

Ile224, Gln225, Glu493, Glu500

54.10

-5,82

furoato de mometasona

0,00

His31, Asn33, Lys35, Pro36, Asp37, The38, Ser39, Ser41, Leu42, Gln115, Arg116, Lys118, Glu119

Asp37, Thr38

11.91

-6.72

Onapristone

0,00

Phe223, Ile224, Gln225, Ser226, Arg227, Phe484, Ile485, Ser487, Glu493, Phe494, Glu496, Ser499, Glu500

Gln225

1.32

-8,02

ORG-33628

0,00

His31, Asn33, Thr34, Lys35, Pro36, Asp37, Thr38, Leu42, Met103, Pro108, Asp109, Leu110, Ile111, Leu112, Arg116

-

8.60

-6.91

Promegestone

0,00

Phe223, Ile224, Gln225, Ser226, Arg227, Ala228, Phe484, Arg488, Glu493, Phe494, Glu496, Ser499, Glu500, Ala503

Gln225, Glu493, Phe494, Glu496

16,88

-6.51

acetato de telapristona

0,00

Phe223, Ile224, Gln225, Ser226, Arg227, Ala228, Phe484, Arg488, Glu493, Phe494, Glu496, Ser499, Glu500, Ala503

Gln225, Glu493, Phe494, Glu496

7.88

-6.96

Ulipristalacetate

0,00

Phe223, Ile224, Ser226, Arg227, Ala228, Phe484, Ile485, Ser487, Glu493, Phe494, Pro495, Glu496

Arg227, Ile485

17.70

-6.48

ZK112993

Figura 4: Modos de ligação previstos do medicamento padrão de topo para os modelos de PR. (A), uma conformação de forma bidimensional de Levonorgestrel atracada para PR. (B), uma conformação de forma tridimensional de Levonorgestrel atracada para PR. No formato 3-D, PR é cor verde e magenta, enquanto que para ligandos (Levonorgestrel), os átomos de carbono são cianos; os átomos de oxigênio são vermelhos e os átomos de nitrogênio são azuis.

Figura 5: O modo de ligação da molécula com maior pontuação de composto natural e fármacos padrão em cada conformação do bolso de ligação foi sobreposto ao do modelo PR. (Modelo PR, verde; composto ZINC00936598, azul; composto ZINC01020370, amarelo; composto ZINC00869973, ciano e composto ZINC00117321, branco.

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