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Ponto de ebulição dos hidrocarbonetos aromáticos policíclicos

Aplicação QSPR no modelamento do Ponto de Ebulição de Hidrocarbonetos Aromáticos Policíclicos

N. Bouarra a, b , S. Kherouf a , A. Bouakkadia a, c , D.Messadi a * ,

a Laboratório de Segurança Ambiental e Alimentar, Departamento de Química, BADJI Mokhtar Annaba University, P B12 , 23000, Annaba . Argélia .

b Centro de Pesquisa Científica e Técnica em análises físico-químicas (CRAPC), BP 384, Siège ex-Pasna Zone Industrielle, Bou-Ismail CP 42004, Tipaza, Argélia.

c Universidade Abbes LAGHROUR Khenchela - Argélia -BP 1252 Route de Batna Khenchela 40004

Nabil Bouarra Centro de pesquisa científica e técnica em análises físico-químicas (CRAPC), Tipaza, Argélia.

Soumaya Kherouf Laboratório de Segurança Ambiental e Alimentar, Departamento de Química, Universidade BADJI Mokhtar Annaba.

Amel Bouakkadia Laboratório de Segurança Ambiental e Alimentar, Departamento de Química, Universidade BADJI Mokhtar Annaba.

Djelloul Messadi Laboratório de Segurança Ambiental e Alimentar, Departamento de Química, Universidade BADJI Mokhtar Annaba.

Aplicação QSPR no modelamento do Ponto de Ebulição de Hidrocarbonetos Aromáticos Policíclicos

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Resumo

As propriedades físico-químicas do poluente orgânico desempenham um importante papel fundamental para entender seu comportamento no meio ambiente. No entanto, a informação por trás do fenômeno de comportamento de propriedades de compostos químicos é menor na literatura. Portanto, os métodos computacionais tiveram que ser aplicados para a otimização do processo.

Neste estudo, apresentamos um novo modelo QSPR para a predição do ponto de ebulição de um conjunto de 61 hidrocarbonetos aromáticos policíclicos. Nosso objetivo é desenvolver um método preciso, simples, rápido e menos dispendioso para o cálculo dos valores de ponto de ebulição. O poder preditivo do modelo resultante é demonstrado testando-o em dados não vistos que não foram usados ​​durante a geração do modelo; também foi aplicado o gráfico Insubria para verificar a confiabilidade das previsões do modelo completo para 57 compostos com dados desconhecidos.

2. Material e métodos

O desenvolvimento de um modelo QSPR para o ponto de ebulição envolve várias etapas distintas, primeiramente coleta de dados, otimização geométrica molecular, cálculo do descritor, desenvolvimento do modelo e, finalmente, avaliação do desempenho do modelo.

2.1 Conjunto de dados

Os valores experimentais do ponto de ebulição do presente trabalho foram obtidos a partir de [16, 17]. O intervalo de ponto de ebulição foi de 491 a 869 K . Uma lista completa dos nomes dos compostos, do número CAS e dos pontos de ebulição experimentais correspondentes é dada na tabela 1.

2.2 Geração de modelos e geração de descritores moleculares

Os descritores moleculares teóricos para 61 HAP foram calculados pelo processo a seguir. Em primeiro lugar, as estruturas moleculares foram pré-otimizadas pelo campo de força de mecânica molecular MM + no pacote HyperChem 6.03 [18]. A geometria final da conformação mínima de energia foi obtida pelo método semi-empírico PM3 com um nível de Hartree-Fock restrito sem configuração de interação, aplicando um gradiente de limite padrão de 0,001 Å kcal.mol -1 como uma parada critério. Em seguida, as geometrias finais foram utilizadas como entrada para a geração de 3224 descritores de diferentes tipos, tais como índices de conectividade, índices de informação, índices de carga topológica, descritores WHIM, geometricos e GETAWAY usando o software Dragon (versão 5.5) [19]. Outros descritores de O software HyperChem foi incluído como refractividade, energia total, momento dipolar, polarização. Usando as opções correspondentes no software Dragon, eliminamos os descritores que não fornecem informações (desvios padrão inferiores a 0.0001); e, em seguida, remova os descritores de alta correlação (r gt; 0.97), onde a variável com as correlações cruzadas mais altas com outros descritores foi excluída.

2.3 Divisão de dados

Para verificar a capacidade preditiva do modelo proposto, antes da geração do modelo, o conjunto de dados foi dividido em um conjunto de treinamento (~ 70% dos compostos foram usados ​​para o desenvolvimento do modelo) e um conjunto de previsão (~ 30% dos compostos foram usado para validação externa). Foram aplicadas três técnicas de divisão diferentes: divisão aleatória, compartilhamento de respostas ordenadas e similaridade estrutural ordenada pelo primeiro eixo da Análise de Componentes Principais (PCA, pontuação PC1) [20].

2.4 Modelagem e validação QSPR

As melhores variáveis ​​de modelagem foram selecionadas explorando a qualidade estatística de todas as combinações possíveis dos descritores experimentais disponíveis, aplicando regressão linear múltipla baseada em mínimos quadrados ordinários (MLR-OLS) no software QSARINS (versão 2.2) [21 ]. Este procedimento de seleção variável gera uma população de modelos, classificada de acordo com valores decrescentes R 2 . Os melhores modelos foram escolhidos usando Q 2 leave-one-out (Q 2 LOO ) como o valor de otimização e tendo em conta o Princípio da parcimônia quanto à complexidade dos modelos, que deve ser tão pequeno quanto possível. Por esse motivo, somente até três descritores foram incluídos nos QSARs gerados neste estudo. Além disso, a correlação entre os descritores de modelagem e a resposta modelada foi verificada pela regra QUIK (Q sob Iniciação de K), para excluir modelos com alta colinearidade de preditores e excluir correlação de chance [22]. Os melhores descritores de modelagem foram selecionados usando todo o procedimento do subconjunto do software QSARINS [21, 23]. A busca da melhor solução foi feita através da maximização de uma função de aptidão selecionada, em nosso caso LOO .

No contexto do REACH, o desenvolvimento dos modelos QSPR é encorajado, desde que respeitem os 5 princípios de condução para a validação dos modelos QSPR elaborados pela OCDE (2007) [22]: 1) um ponto final definido, 2) um algoritmo inequívoco, 3) um domínio definido de aplicabilidade, 4) medidas adequadas de qualidade, robustez e poder preditivo, 5) uma interpretação mecanicista, quando possível.

O quarto princípio da OCDE requer medidas adequadas de desempenhos. Em primeiro lugar, a qualidade do modelo foi alcançada ao verificar o encaixe do modelo e a robustez do modelo usando respectivamente o coeficiente de correlação quadrado e a validação cruzada pelo método leave-one-out ().

(1)

(2)

Onde é a variável dependente observada (a resposta experimental), é o valor calculado pelo modelo, é o valor médio da variável dependente, n é o número de compostos no conjunto de treinamento e é o valor previsto pelo modelo construído sem o composto i .

O método de validação cruzada pelo leave-one-out (LOO) é o método mais conhecido e usado para o cálculo da validação interna. As técnicas de validação interna são baseadas em divisão de conjuntos de dados iterativos, ou seja, um certo número de moléculas estão envolvidas no cálculo do modelo (conjunto de treinamento), enquanto outras (conjunto de teste) são, por sua vez, postas de lado e usadas para verificar a capacidade do modelo de prever elas. Em LOO, os produtos químicos são colocados em conjunto de testes singularmente em cada iteração.

Uma validação interna mais forte é realizada usando o procedimento leave-many-out (LMO). Por design, a validação do modelo por LMO emprega conjuntos de treinamento menores do que o procedimento LOO e pode ser repetido muitas vezes devido à possibilidade de combinações maiores para deixar muitos compostos fora do conjunto de treinamento. A premissa é que se um modelo QSPR tiver uma média alta em validação, podemos razoavelmente concluir que o modelo obtido é robusto [23]. No nosso caso, 30% dos produtos químicos são postos de lado a um conjunto de treinamento com 2000 iterações.

Para excluir a possibilidade de correlação de chance entre os descritores de modelagem selecionados e a resposta estudada, Y-scrambling é outro método interno de validação. Neste teste, o vetor variável dependente, Y-vector, é aleatoriamente baralhado e um novo modelo QSPR é desenvolvido usando o descritor selecionado no modelo original [24]. O processo é repetido várias vezes (2000 vezes no nosso caso). Poucos valores da média codificado (< img src="0001899.011.png" alt = "">) ​​são indicativos de um modelo original fundado (não por acaso).

Além disso, o poder preditivo foi avaliado em um conjunto de validação externo em uma série de coeficientes: (caracterizando a correlação entre valores previstos e experimentais no conjunto de validação) os coeficientes [25], [26], [27, 28] e [29-32] (todas as fórmulas são relatadas em detalhes em informações de apoio).

Além disso, o Root Mean Squared Error () ​​que resume o erro geral do modelo, foi usado para medir e comparar a precisão da previsão no treinamento () ​​e na previsão () define. Definido da seguinte forma:

(3)

E o erro absoluto médio, ou MAE, que descreve a diferença entre as previsões do modelo e as observações nas unidades da variável, dada por

(4)

2.5 domínio de aplicabilidade (AD)

Qualquer modelo QSAR/QSPR deve ser sempre verificado quanto à sua aplicabilidade em relação ao domínio químico [29, 31]. Os parcelamentos de Williams (ou seja, o gráfico de resíduo padrão versus alavancos) foram utilizados para visualizar os respectivos domínios de aplicabilidade [22]. A previsão de apenas os compostos que se enquadram neste domínio pode ser considerada confiável [33]. A alavanca h e alavanca de aviso h * são definidas com as seguintes expressões [31, 33]:

(5)

(6)

Onde é o vetor descritor do composto considerado, é a matriz do modelo derivada dos valores do descritor do conjunto de treinamento, é o número de compostos de treinamento e é o número de parâmetros do modelo .

Geralmente, um valor de 3 para residual padronizado é usado como valor de corte para aceitar previsões. Os pontos de alavancagem elevados () ​​com pequenos resíduos padronizados ( ± 3σ) são tomados como boa alavancagem pontos ou bons pontos de influência, que estabilizam o modelo e tornam-no mais preciso. Enquanto pontos de alavancagem elevados com grandes resíduos padronizados ( ± 3?) São chamados de pontos de alavancagem altos ruins ou pontos de influência ruim [31]. No caso de produtos químicos sem dados experimentais, o uso do Gráfico Insubria, que é um gráfico de valores diagonais versus valores preditos, podem fornecer uma visualização de previsões interpoladas e extrapoladas [34].

3. Resultados e discussão

Todo subconjunto - Procedimento de regressão linear múltipla, incluído no software QSARINS, foi usado para selecionar descritores ótimos capazes de explicar a variação da propriedade entre o conjunto de treinamento. Para o estudo e a previsão do ponto de ebulição dos HAP, selecionamos, como melhor, os modelos listados em

Tabela1. Números de CAS dos compostos estudados e seus pontos de ebulição experimentais e previstos.

CAS

Exp. Bp (K)

Pred.by modelo eq.

ei (1)

Previsto por EPISUITE

ei (2)

CAS

Exp. Bp (K)

Pred. pela eq do modelo.

ei (1)

Previsto por EPISUITE

ei (2)

000091-57-6

514

518.5673

4.5673

522.6

8.6

000205-99-2

754

751.9209

2.0791

715.75

38.25

000090-12-0

518

521.8923

3.8923

522.6

4.6

000207-08-9

754

757.5619

3.5619

715.75

38.25

000581-42-0

535

536.66

1.66

539.66

4.66

000192-97-2

769

761.1749

7.8251

715.75

53,25

000582-16-1

535

535.3904

0,3904

539.66

4.66

000213-46-7

792

803.5801

11.5801

743.09

48.91

000575-37-1

536

539.1162

3.1162

539.66

3.66

000050-32-8

769

767.6623

1.3377

715.75

53,25

111495-85-3

538

539.4266

1.4266

539.66

1.66

000198-55-0

770

770.9932

0,9932

715.75

54.25

000575-43-9

539

538.9752

0,0248

539.66

0,66

000053-70-3

808

804.6564

3.3436

743.09

64.91

000581-40-8

541

537.7338

3.2662

539.66

1.34

000191-24-2

815

816.0489

1.0489

759.31

55,69

000571-58-4

541

543.1184

2.1184

539.66

1.34

000191-07-1

863

861.1951

1.8049

802.87

60.13

000571-61-9

542

541.877

0,123

539.66

2.34

000192-65-4

865

864.2395

0.7605

786.65

78,35

000575-41-7

544

540.9741

3.0259

539.66

4.34

000189-55-9

867

866.7829

0,2171

786.65

80.35

002245-38-7

558

557.8031

0.1969

555.81

2.19

000191-30-0

868

865.9605

2.0395

786.65

81.35

000829-26-5

559

555.3469

3.6531

555.81

3.19

000189-64-0

869

871.8613

2.8613

786.65

82,35

001430-97-3

591

593.1494

2.1494

580.25

10.75

000205-12-9

679

683.403

4.403

643.44

35.56

000832-71-3

625

619.0926

5.9074

612.75

12,25

000191-26-4

820

824.9121

4.9121

759.31

60.69

002531-84-2

628

619.2055

8.7945

612.75

15.25

000224-41-9

804

803.9793

0,0207

743.09

60.91

000883-20-5

628

618.6993

9.3007

612.75

15.25

000193-43-1

804

803.0724

0.9276

759.31

44.69

000613-12-7

632

630.0154

1.9846

612.75

19,25

000193-39-5

807

813.2558

6.2558

759.31

47,69

000832-69-9

632

620.7307

11.2693

612.75

19,25

000215-58-7

808

805.7525

2.2475

743.09

64.91

000610-48-0

636

632.1555

3.8445

612.75

23.25

000205-82-3

753

758.2407

5.2407

715.75

37.25

001576-67-6

636

636.7962

0.7962

624.49

11.51

027208-37-3

712

710.1049

1.8951

673.85

38.15

003353-12-6

683

682.7427

0.2573

656.45

26.55

000091-20-3

491

500.7226

9.7226

504.64

13.64

003442-78-2

683

680.0102

2.9898

656.45

26.55

000208-96-8

543

543.8939

0.8939

547.85

4.85

002381-21-7

683

684.0123

1.0123

656.45

26.55

000083-32-9

552

557.0131

5.0131

545.72

6.28

000243-17-4

675

678.0972

3.0972

643.44

31.56

000086-73-7

567

574.0128

7.0128

565.57

1.43

000238-84-6

680

681.0613

1.0613

643.44

36.56

000085-01-8

611

600.9999

10,0001

600.31

10.69

000203-12-3

705

700.5363

4.4637

688.41

16.59

000120-12-7

613

613.0736

0,0736

600.31

12,69

000056-55-3

708

708.4418

0.4418

672.19

35.81

000203-64-5

632

628.6046

3.3954

616.02

15.98

000217-59-4

712

699.4674

12.5326

672.19

39.81

000206-44-0

656

652.5746

3.4254

644.85

11.15

000218-01-9

714

705.4811

8.5189

672.19

41.81

000129-00-0

666

664.1969

1.8031

644.85

21.15

000092-24-0

723

719.5621

3.4379

672.19

50,81

MAE Modelo QSPR = 3.541 Â Â Â Â MAE EPIWIN = 29.173

RMSE modelo QSPR = 4.756 Â Â Â RMSE EPIWIN = 37.647

e i (1) : Exp. Bp- predito pela equação do modelo, e i (2) : Exp. Bp- previsto por EPISUITE

Os resultados na tabela 2 desenvolveram primeiro em três conjuntos de treinamento diferentes e, em seguida, recalibraram em todos os 61 HAP (modelo completo). Este modelo completo foi aplicado a 57 PAH sem dados experimentais.

A equação do modelo selecionado (divisão aleatória) é definida como:

(7)

Os parâmetros estatísticos mostram que o modelo (Eq.7) estabeleceu uma forte correlação entre as 2 variáveis ​​selecionadas e a propriedade estudada, caracterizada por excelentes parâmetros (ver tabela 2), além de um valor muito grande do Fisher F ( = 11586.132), o que indica a excelência do modelo na predição dos valores do ponto de ebulição e um bom erro padrão (s = 4.79). Equation.7 presente um 0.998% indicando excelente concordância entre correlação e variação dos dados, também o baixo valor de R²ys indicando que o modelo obtido não tem chance de correlação. Todos os parâmetros estatísticos do modelo são satisfatórios e provam que o modelo é estável, robusto e preditivo.

Tabela2. Parâmetros estatísticos do modelo obtido com base em divisão diferente.

Modelo

Divisão

R 2

Q 2 LOO

Q 2 LMO

Q 2 F1

Q 2 F2

Q 2 F3

CCC ext

RMSE tr

RMSE pr

R 2 ys

(I)

R30 [a]

0,9983

0,9980

0,9980

0,9980

0,9973

0,9974

0,9986

4.3978

5.4533

0,0242

(II)

PCA30 [b]

0,9981

0,9979

0,9978

0,9981

0,9981

0,9981

0,9990

4.7488

4.7474

0,0237

(III)

OR30 [c]

0,9987

0,9985

0,9985

0,9965

0,9965

0,9971

0,9983

4.0203

6.0727

0,0505

(IV)

FULL [d]

0,9982

0,9980

0,9980

-

-

-

-

4.6713

-

0,0344

[a], R30: Aleatório. [b], dividindo por similaridade estrutural. [c], dividindo por resposta ordenada [d], modelo completo usando toda a resposta no conjunto de treinamento.

A prova adicional da qualidade do modelo é uma forte correlação entre valores de ponto de ebulição observados e previstos para conjuntos de treinamento e previsão. A figura 1 (a) mostra a linha do modelo proposto acima (dividido aleatoriamente) com desempenhos muito satisfatórios, que também ilustram a boa calibração do modelo.

Analisando o domínio de aplicabilidade do modelo do lote de Williams (obtido por divisão aleatória), mostra que todos os resíduos estavam localizados dentro do intervalo de três desvios padrão (aqui , linhas horizontais na Figura 1 (b)), e não há composto influente estrutural tanto para conjuntos de treinamento como de previsão (linha vertical na Figura 1 (b)), o que significa que O modelo tem uma boa previsão externa. Devido à sua alta capacidade preditiva, o modelo proposto poderia ser usado para rastrear bancos de dados existentes ou estruturas químicas virtuais para identificar o ponto de ebulição dos HAPs. Nesse caso, o domínio de aplicabilidade servirá como ferramenta valiosa para filtrar estruturas químicas "diferentes".

Figura 1. Arranque de dispersão do ponto de ebulição experimental versus predito (a), com o respectivo traçado de Williams (b).

Os resultados ( R²ys e Q²ys VS Kxy [ 35 ] ) são representados na Figura 2 (b), onde Kxy é a correlação total nas variáveis ​​do modelo (y incluídas). Os valores mais baixos de R²ys e Q²ys indicam que os bons resultados do modelo original não são devidos a correlação de chance ou a dependência estrutural do conjunto de treinamento. Veja (Tabela 2) os valores médios de R²ys .

Figura2.Plot dos modelos de Y-scrambling em comparação com o modelo de originais (a) e o gráfico de Insubria (gráfico de valores de chapéu versus valores previstos para todo o conjunto de HAP) para o modelo QSPR completo (b)

Para explorar todas as informações disponíveis, criamos um modelo completo a partir do conjunto de dados completo. Utilizamos o mesmo descritor selecionado, que foi demonstrado nas três divisões para ser útil para a predição de produtos químicos que não foram utilizados no desenvolvimento do modelo. O modelo completo, rigorosamente validado para a sua previsão, pode ser aplicado a produtos químicos sem dados experimentais, a fim de exibi-los e priorizá-los para futuras experiências ou preencher as lacunas de dados. Por esse motivo, aplicamos nosso modelo completo em 57 outros PAH sem disponibilidade experimental para o ponto de ebulição. O gráfico de Insubria (Figura 2b) mostra que todos esses compostos estão incluídos no domínio do modelo, considerando a abordagem de alavancagem. Isso demonstra que esse modelo tem uma ótima aplicabilidade para novos PAHs, para os quais os dados previstos são interpolados e, portanto, muito confiáveis.

A comparação entre os modelos publicados mais importantes para a predição de ponto de ebulição de HAP [5-6,14-15], pode ser conseguida usando a tabela 3, é fácil verificar se um modelo é melhor do que outro, tomando em consideração o tamanho do conjunto de dados estudados, os parâmetros estatísticos considerados e a complexidade do modelo (ou seja, o número de descritores envolvidos e o método de modelagem estatística), o modelo desenvolvido neste trabalho inclui mais compostos e menos descritores, além disso, nosso modelo (eq.7) foi avaliado usando parâmetros estatísticos diferentes em comparação com outros modelos na literatura [5-6,14-15], o modelo MLR atual mostra melhor qualidade e desempenho estatístico do que os trabalhos anteriores.

Tabela3. Comparação entre trabalhos anteriores e este trabalho para o ponto de ebulição.

Obras

N

Tamanho do modelo

Tipo de descritor

R 2 (%)

R [a]

Q 2 LOO

(%)

RMSEp r

SEP [b]

Q ² F1 (%)

Q ² F2 (%)

Q ² F3 (%)

C.M.White [14]

47

1

A conectividade molecular de valência de primeira ordem 1 X v ,

-

0,994

-

-

8.59

-

Todeschini R, et al [6]

53

4

descritores WHIM

95.9

-

95.0

17.4

-

-

M. Márcia e C. Ferreira [5]

23

3

EA, Xv, Log W

-

0,9994

-

-

6.68

-

3

EA, Xe, Log W

-

0,9993

-

-

5.52

-

4

EA, Xe, Xv,

Log W

-

0,9995

-

-

5.70

-

4

EA, Xe, SArea, Log W

-

0,9996

-

-

4.40

-

Ferreira et al [15]

36

3

Volume ( V ),

peso molecular ( MW ) e índice de conectividade Randic ( R )

modelo PLS:

99.5

-

99.42

7.756

-

-

Modelo de PCR:

99.5

-

99.38

8.474

-

-

Este trabalho

61

2

EPS0 HOMO

99.8

-

99.8

4.756

4.790

99.80

99.73

99.75

Outra comparação entre os valores calculados de Bp usando o nosso modelo e a calculada pelo modelo EPIWIN [36] foi feita, a tabela (1) resume resultados, dando o erro absoluto médio (MAE) eo erro quadrático médio (RMSE) de os dois modelos. A comparação em ambos os casos é favorável ao nosso modelo QSPR, devido ao MAE modelo QSPR (3.541) MAE EPIWIN (29.173) e RMSE modelo QSPR (4.756) RMSE EPIWIN (37.647). Isso nos permite dizer que nosso modelo é um modelo especializado para o cálculo do ponto de ebulição dos HAPs.

Análise e interpretação da contribuição do descritor

Figura 5. Contribuição relativa do descritor selecionado para o modelo MLR

As contribuições relativas do modelo dos dois descritores foram determinadas e plotadas na Figura 5. O significado dos descritores envolvidos no modelo diminui na seguinte ordem: EPS0 (91.56%) HOMO (8,43%). Deve-se notar que a diferença na contribuição do descritor no modelo é significativa, descobrimos que o próprio descritor de índices de conectividade de borda produziu uma equação de uma variável Bp = 252.5301 + 35.7598EPS0 com R 2 (%) = 99.71 e desvio padrão s = 7.1002 K para n tr = 42. Isso significa que o descritor de índices de conectividade de borda usado é um descritor importante para a influência da estrutura molecular sobre o comportamento do ponto de ebulição para HAPs. No entanto, uma grande desvantagem dos índices de conectividade de borda é sua degeneração, i.e. , os isômeros obtêm valores numéricos idênticos. Assim, o modelo desenvolvido apenas empregando índices de conectividade de ponta, não é suficientemente preciso para PAHs. Para melhorar a descrição, um segundo regressor, HOMO , foi adicionado como mostrado acima em [Eq. (7)].

As propriedades do HAP são uma função direta de seu tamanho e topologia. O tamanho é uma função do número de elétrons Ï, enquanto a topologia está relacionada a saber se os sistemas de anel são anatolados ou peri-condensados ​​por kata. A topologia também é função da anulação do anel linear e angular [19]. O tamanho e a topologia do PAH afetam a energia do orbital molecular ocupado mais alto (HOMO), que por sua vez é um preditor razoável de suas propriedades.

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